Information och tips.

DSAS stöder nytt forskningsprojekt

Ett nytt forskningsprojekt har precis påbörjats, finansierat av den italienska välgörenhetsorganisationen Gruppo Famiglie Dravet Onlus, med stöd av fem andra europeiska föreningar dedikerade till Dravet syndrom: Associaçào Sindrome de Dravet Portugal, Dravet-Syndrom eV Tyskland, Dravet Syndrome Sweden Association, Stichting Dravetsyndroom Nederländerna / Flandern , Swiss Dravet Syndrome Association, samordnat av Dravet Syndrome European Federation (DSEF) .

Projektet kallas ”Kombinerad transkriptionell translationell RNA-behandling av SCN1A-haploinsufficiens”, och kommer att utvecklas av Antonello Mallamaci (foto), neurobiolog vid Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati (SISSA) i Trieste, Italien, och pågå i ett år.

Projektet utgör uppföljningen av ett forskningsprojekt som startats tack vare finansiering från en amerikansk organisation som heter Citizen United for Research in Epilepsy (CURE). Forskare kommer att genomföra en studie med ”målet att tillhandahålla nödvändiga grundläggande bevis innan man går vidare från att studera SCN1A-genen hos möss – som för närvarande används i försök – till sin mänskliga motsvarighet”.

Dr. Mallamaci förklarade i detalj det nya projektet:

Att ha två kopior för var och en av våra gener är ofta avgörande för att instruera våra celler att tillverka de rätta mängderna av RNA och proteinprodukter från dessa gener, som krävs för våra metaboliska behov. Detta är särskilt viktigt när det gäller nervceller, där frånvaron av en funktionell genkopia kan orsaka allvarliga metaboliska avvikelser, och resultera i epilepsi och andra neuropatologiska tillstånd. Detta gäller specifikt för SCN1A-genen, som driver syntesen av en specifik neuronal kanal som begränsar elektriska aktiviteten i vår hjärna. I själva verket är förlusten av en hälsosam kopia av SCN1A den vanligaste orsaken till Dravets syndrom.

Tyvärr kan inte ens specifik, spjutspets molekylär kirurgi av kromosomer rädda sådana genkopieunderskott i postnatala hjärnan. Vi kommer att försöka lösa det här problemet med hjälp av den andra kopia av den defekta genen genom att försiktigt stimulera syntesen av dess mRNA och proteinprodukter (transkription och translation) tack vare en kombination av innovativa och selektiva RNA-baserade läkemedel som nyligen utvecklats i vårt lab. Dessa är ett ”små aktiverande RNA” (saRNA) och ett ”RNA-programmerbart enzym” (kallat NMHV), som specifikt främjar transkription av den murina Scn1a-genen, såväl som ett annat artificiellt RNA som tillhör familjen SineUp-RNA, som förbättrar translationen av Scn1a. Baserat på våra preliminära resultat och beräkningar, bör kombinationen av deras aktivitet återställa normala Scn1a proteinnivåer hos möss som har en funktionell kopia av genen. Detta tyder på att ett liknande tillvägagångssätt kan fixa SCN1A-genunderskott hos Dravet-patienter.

Innan man använder detta på mänskliga neurala celler måste man dock ta upp fyra nyckelfrågor: (1) är kombinerad och riktad stimulering av mRNA och proteinsyntes verkligen tillräckligt för att återställa den rätta mängden proteinprodukt i neurala celler med en funktionell Scn1a-kopia? (2) fungerar vår riktade Scn1a-stimulering – redan testad in vitro – bra i den levande hjärnan? (3) ”stör” våra Scn1a-stimulerande enheter andra gener? (4) fungerar dessa enheter för fin fysiologisk Scn1a-reglering?

Att klargöra dessa fyra punkter är bara det främsta syftet med det aktuella projektet. Specifikt kommer vi att behandla frågorna (1), (3) och (4) in vitro, i neurala kulturer härrörande från hjärnbarken hos musfoster, som endast innehar en arbetskopia av Scn1a, instruerad att producera våra ”terapeutiska RNA” genom biosäkra vektorer härledda av humant immunbristvirus. Vi kommer att ta upp fråga (2) hos unga möss med Scn1a-underskott, genom att instruera deras neurala celler att generera sådana RNA via andra vektorer, som härrör från biosäkra humana respiratoriska virus och som administreras intravenöst.

Vi förväntar oss att genomförandet av detta projekt kommer att ge de nödvändiga bevis som behövs för att också genomföra ett liknande tillvägagångssätt för humana SCN1A-genunderskott. Dessutom förutser vi att vår design kommer att ha en stark inverkan på behandling av andra epilepsier orsakade av felaktigt genkopieringsnummer. Faktum är att vi här, utöver vårt fokus på Scn1a, sätter ett allmänt paradigm som är lämpligt för uppskalbar terapi av denna klass av epileptogena genetiska avvikelse, för vilka utvecklingen av effektiva botemedel är långt borta, på grund av heterogeniteten hos motsvarande patogenetiska mekanismer, deras låga individuella prevalens och knappa ekonomiska redditivitet av den specifika investering som behövs.